諾貝爾報導 3｜最速傳說？2023 諾貝爾醫學獎：mRNA 技術如何從「冷門基礎研究」變成全球救命奇蹟

■ 前言：推甄必看！研究所考前猜題補帖

每年十月，科研人員最關注的莫過於諾貝爾獎得主的揭曉。這不僅是學界的最高榮耀，更是碩博班導師最愛抽考、推甄面試必備的加分題。若能在面試時對當屆得主的研究侃侃而談，幾乎等於一隻腳踏進了研究所大門。

今年（2023）的諾貝爾生理學或醫學獎，由 卡里科（Karikó Katalin） 與 魏斯曼（Drew Weissman） 這對合作超過 25 年的老搭檔共同獲得，將平分1100 萬瑞典克朗（約100 萬美元）。這場獲獎幾乎毫無懸念，因為他們在 2021 年就已橫掃醫學界僅次於諾貝爾獎的「拉斯克獎」與「霍維茨獎」。
因此，可以看出這兩位科學家在學界享有極高的聲望，只要他們保持健康活得夠長，摘下桂冠只是遲早的事（諾貝爾僅頒給在討論年度獲獎者當下活著的人）。

獨佔諾貝爾經濟學獎的第一人，「女性經濟學」Claudia Goldin

2023年諾貝爾醫學獎兩位得獎人Karikó Katalin與Drew Weissman

當然，臺灣企業家尹衍樑創立的唐獎，在2022年也成功預測，不過他們同時帶上了Pieter Cullis這位脂質奈米顆粒(Lipid nanoparticles)的先鋒者。我個人是覺得蠻合理，畢竟三要件缺一不可，不過諾貝爾家頒獎的習慣是要長期合作，才會被視為一個計畫的共同發起人，所以沒有算上 Pieter Cullis 也在情理中。

老慣例，我會說明研究內容，但當然因為這是醫學獎會比之前經濟學獎涉及更多專業知識，我盡量在白話與保持文章專業性中平衡。

■ 研究重點：mRNA 疫苗的「解碼」關鍵

這項研究之所以成為大熱門，關鍵在於：如何讓外來的 mRNA 順利進入人體，而不引發致命的免疫攻擊？

1. 關鍵突破：核苷修飾技術

在 Karikó 與 Weissman 突破困境前，體外轉錄的 mRNA 進入人體後，會被類鐸受體（TLRs）辨識為外來入侵者，引發劇烈的發炎反應。

發現契機：他們觀察到實驗中的 tRNA 不會引起強烈免疫反應，進而得出見解：經過特定核苷修飾（如以「假尿苷」替換「尿苷」）的 RNA，可以大幅降低免疫反應。
運作機制： mRNA 能順利進入細胞，指示人體製造新冠病毒的「刺突蛋白（Spike protein）」，讓免疫系統進行模擬演習，產生記憶與保護力。

2. 完美的平台：脂質奈米顆粒 (LNP)

雖然諾貝爾獎頒給了 Karikó 與 Weissman，但不可忽視的是 Pieter Cullis 在脂質奈米顆粒技術上的貢獻。正是因為 LNP 的包覆技術，修飾過的 mRNA 才能被安全送達細胞。這是一個三位一體、缺一不可的完整載體平台。

新型疫苗會成為大熱門的關鍵在於，如何產生免疫細胞，製造疫苗抗原，用以對抗新型冠狀病毒（COVID-19）。如果沒有他們所開發出的修飾技術，能順利進入人體，讓細胞製造新冠病毒表面的刺突蛋白/棘蛋白記憶此類病毒蛋白。
這種技術讓人體能夠應對不斷變化的病毒，因為透過mRNA製造病毒的特殊「標誌」（Mark），允許我們的免疫系統進行模擬演習。在實際面對病毒時，我們的免疫系統就能發揮作用，進而降低死亡率和重病率。

圖源: 財團法人全民健康基金會

■ 為何稱為「最速傳說」？

因為他們在研究中突破了當時的困境，並將這一突破迅速應用於實際醫學治療中。傳統藥物從開發到上市通常需要 15 至 20 年，但 mRNA 技術從 2013 年臨床實驗、2019 年爆發疫情，到迅速投入全球防疫，在醫學史上簡直是奇蹟。這背後並非僥倖，而是 Karikó 數十年的堅持——她曾因為這項「沒人看好」的研究被要求轉換方向，甚至遭到降職。

這項技術的潛力不僅止於 COVID-19，未來更可用於：

癌症免疫療法：教導免疫細胞辨識癌細胞表面蛋白。
多能幹細胞生成：對再生醫學產生重大影響。

背景說明

Drew Weissman 早期是名醫生並以免疫學和微生物學方面的論文為主要創作，直到遇上Katalin時才開始嘗試將 RNA 和先天免疫系統生物學結合。

而 Katalin 早期研究的重點其實偏向生物化學，在研究分類上偏向基礎研究的細胞信號傳送蛋白干擾素(Interferon, IFNs)研究。但因為博士後期間接觸過雙股 RNA (dsRNA) 於臨床上的治療，使她著手於攻克信使 RNA (mRNA)進入人體後產生的劇烈免疫反應。這是由於mRNA會被類鐸受體（Toll-like receptors, TLRs）辨識，使先天性免疫細胞反應，導致生物產生嚴重的發炎反應。

許多人都相信，只要能抑制下相關免疫反應，mRNA將成為最好的載體，但是沒有人有辦法攻克，乃至於許多研究人員、生物技術和製藥公司對其潛力表示懷疑。Katalin也從有望成為教授的新星，被要求轉換研究方向，甚至降職，但她仍然堅守著信念，也在此時她與Weissman相遇。

後續他們觀察到實驗中用作對照的轉移 RNA (Transfer RNA,tRNA)不會引起與 mRNA 相同的免疫反應時，得出了一個重要的見解，經過特定核苷修飾的RNA可以大幅降低免疫反應。(假尿苷替換尿苷)。

經過特定核苷修飾的RNA可以大幅降低免疫反應

Nobel Prize For Medicine 2023

Karikó 和 Weissman 創立了一家小公司 RNARx，並於 2006 年和 2013 年獲得了使用幾種修飾核苷的方法，來減少針對 mRNA 的抗病毒免疫反應的專利。
並由 Pieter Cullis 的脂質奈米顆粒包覆，送入人體，形成一個完整的載體平台。

從1997年發現特定核苷修飾至2013年他們就完成了臨床實驗並投入生產，最終在2019年發會關鍵作用廣泛投入實際應用，這在整個醫療開發界不可不謂之是奇蹟。

傳統上光一個小分子藥要走向銷售都要 15~20 年，更何況這種有對人體基因進行改造可能的行為。當然 COVID-19 的迫切需求也加速了這個過程，但如果沒有事先進行充分的準備，即使風起時，也難以高效地推動這一技術的應用。

不同種類的疫苗製作方式

■ 個人觀點：除了 mRNA，我們還有其他選擇嗎？

雖然 mRNA 是當紅炸子雞，但人類對抗病毒是多線並進的。目前主流還有三種技術：

(1)蛋白質次單元疫苗
此一技術通過基因重組，直接製造出病毒表面的棘狀蛋白，以作為疫苗注射入人體，從而引發免疫反應。

(2)病毒載體疫苗–線病毒疫苗
將製造病毒表面棘狀蛋白的DNA片段放入無害的腺病毒中，然後遞送至人體細胞，以誘發免疫反應。

(3)全病毒疫苗
將病毒用打碎或高溫等滅活性，降低其傳染性再打入人體。

值得注意的是，每種疫苗技術都具有一定程度的保護效果，儘管採用滅活病毒的方法相對不太可控，因此其保護效力相對較低。但它們在製作成本和生產效率方面相對經濟實惠，因此目前仍然是一種選擇。因為存在這些方法，我們不應誇大 Karikó Katalin 和 Drew Weissman 的作用，將他們視為救世主。然而，無可否認的是，他們的研究推動了整個人類醫學研究的進程。