在佛羅里達州小說家海明威的舊居裡，住著一群特別的貓。牠們的腳趾不只五根，有時六根，有時七根，還會左右不對稱、前後不一致。這群「海明威貓」（Hemingway cats）其實都來自於「一個」基因的突變。
「表現型的多樣性，是怎麼從基因裡生出來的？」
多趾（Polydactyly）的基本知識
首先，我們要強調：在所有脊椎動物中，多趾現象並不稀奇。只要發育過程中前後軸或趾頭分化的程序出錯，就可能長出超過原本「設計圖」要求的趾頭。這些錯誤可能源自於：
- 基因本身的突變（特別是發育調控基因）
- 調控區的突變或缺失
- 發育時的外界環境干擾
- 隨機波動
而在許多物種中（人、鼠、貓、雞），過去的研究指向一個關鍵角色：Sonic Hedgehog（SHH）訊號途徑。
SHH 是什麼？多趾界的「判官」
SHH 是一種形態發育訊號，在四肢胚芽（limb bud）後側的「極化區」（ZPA）表現。它就像一個發育羅盤，告訴細胞「這邊是小指，那邊是拇指」。
當 SHH 表現出現在不對的地方、或濃度太高時，就可能導致細胞搞錯方向，長出多餘的趾頭，尤其是在前側（preaxial polydactyly）。
但要注意一件事：多數多趾案例並不是因為 SHH 的基因本身發生突變，而是遠距離調控元件（如 ZRS）突變，導致 SHH 在錯誤位置表現。
在2013年，Lange 等人針對一種名為「Hw」的單點突變（也就是海明威貓）進行統計研究，分析了來自 485 隻 Maine Coon 貓的資料，結果發現：
- 趾頭數的變異是離散的（跳格子），不是連續的
常見型態有 6-6-4-4、6-6-5-5、7-7-5-5 等等（四肢順序排列），不太會看到介於中間的過渡型。
- 多趾的形態出現有明確順序
如果發生在前腳，會先出現拇趾拉長 → 分叉 → 多出一根完整趾頭；但是發生在後腳則直接新增完整趾頭，不出現分叉。
- 明顯偏好出現在前腳
大約 50% 個體的前腳比後腳多一根趾頭，顯示發育時間差或敏感度差異。
- 左右有輕微偏好
通常多趾出現的位置左側略多於右側，統計上雖未達顯著，但呈現一致傾向。
- 理論上可能出現的 143 種組合，實際只出現 60 種
他們觀察到，前肢的趾頭型態可以有 4 種情況：5R（正常）、5P（拇趾拉長）、6、7；而後肢的趾頭型態可以有 3 種情況：4（正常）、5、6。如果以排列組合來算，會有144種可能，不過其中有一種是「正常」，所以先排除那種。但是，他們在這485隻貓咪中，只看到60種組合。所以他們認為，這是因為發育系統有「偏見」（或者說限制），不是每一種可能都會實現。例如「6-6-4-4」（前腳6趾、後腳4趾）出現的頻率就很高。
根據這些觀察結果，研究團隊提出一套新模型，解釋這種「一突變、多表現」的現象：
他們認為，每個 limb bud 中約有幾百個細胞，突變造成這些細胞有機率開啟異位 SHH表現。每個細胞像開關一樣（on/off），整體組合產生一個連續變數（類似濃度梯度）（這讓我想到之前看到的碎色鬱金香突變）。
當這個連續變數跨過「閾值」（threshold）時，才會觸發新趾頭形成。由於閾值本身不均等，導致某些型態容易發生（如 6-6-4-4），某些則極為罕見（如 7-7-6-6）。
整個過程符合統計學上的「中央極限定理」與發育生物學中的「反應閾值理論」，是目前少數能把基因突變 → 統計偏差型態分布清楚連結起來的模型。
人類也有多指/趾突變。研究發現，人類的前側多指（例如拇指旁多出一根）在基因層面上常與 ZRS 序列突變有關，與貓幾乎完全類似。
目前發現的人類突變點包括：
- ZRS 單點突變（如 404A>G）
- ZRS 區域小片段插入/刪除
- 與 ETS family 轉錄因子結合區改變
這些突變都會讓 SHH 在 limb bud 前側異位表現，導致前側多指（preaxial polydactyly，六個手指頭），且多為顯性遺傳、表現滲透率高。
所以，海明威貓的研究告訴我們，一個基因突變不見得只會有一種性狀。也就是說，遺傳與表現型的關係並不一定是線性的，發育系統會將變異範圍擴大。另外，有時候變異並不是隨機，而是有偏向（biased polyphenism）的。某些結構（如 6-6-4-4）在發育過程中比較容易形成，這些偏向也可能決定未來演化的路徑。
總而言之，海明威貓並非科學奇觀，而是一面鏡子，讓我們看到「同一個突變可以導致多種結果」的發育機制，也幫助我們理解人類自身的多趾現象。
這場由 SHH 控制、ZRS 打開、細胞開關組合而成的腳趾發育樂章，提醒我們基因不是唯一的控制者，發育也是。
話說，目前在海明威於佛羅里達的故居裡有很多六趾貓；這是因為海明威的第一隻貓「白雪」（Snow White）就是六趾貓。根據維基百科的資料，海明威會得到六趾貓其實不能算巧合，因為航海的人喜歡養六趾貓，而海明威的貓咪就是一個船長送給他的。
海明威喜歡給自己的貓取個跟名人同名或諧音的名字，因此在他1961年逝世後，他的故居轉型為博物館，繼續養著這些六趾貓，也還是維持了這個取名的傳統。
參考文獻：
Lange, A., Nemeschkal, H. L., & Müller, G. B. (2013). Biased polyphenism in polydactylous cats carrying a single point mutation: The Hemingway model for digit novelty. Evolutionary Biology, 41(2), 1–25. https://doi.org/10.1007/s11692-013-9267-y
Lettice LA, Hill AE, Devenney PS, Hill RE. Point mutations in a distant sonic hedgehog cis-regulator generate a variable regulatory output responsible for preaxial polydactyly. Hum Mol Genet. 2008 Apr 1;17(7):978-85. doi: 10.1093/hmg/ddm370. Epub 2007 Dec 21. PMID: 18156157.
