吉備真備出身自吉備國豪族下道國造氏。下道氏為吉備氏支族，傳說為孝靈天皇的皇子稚武彥命，稚武彥命是吉備津彥命的弟弟，兩人同為吉備氏之祖。下道氏最初被定為「臣」姓，天武天皇在制定「八色之姓」，將下道氏提升為「朝臣」姓。
716年，下道真備24歲時，以留學生的身份，隨第九次遣唐使前往唐帝國，與他同時入唐的還有阿倍仲麻呂與玄昉。在唐帝國留學時，吉備真備專研經史，並兼天文學、音樂、兵學等各項技能。下道真備到唐帝國留學時，因為年齡偏長，因此未被允許進到太學或四門學等正式學校，因此他只能自行苦學。最終與他同時入唐的，就只有下道真備、阿倍仲麻呂二人最為唐人所知名。
經過16年的留學生涯，下道真備於735年隨第十次遣唐使歸國，不過這次旅程並不太順利，下道真備遭遇海難，所幸漂流到種子島，直到翌年(735年)才返回平安京。返回平安京後，下道真備獻上大量圖書文物，因此甚得聖武天皇與光明皇后的寵愛，於是下道真備自從八位下連升十級，晉位為正六位下，並擔任大學助。次年，下道真備再升外從五位下，隨後又被提升為內位從五位下，並獲任中宮亮。
738年，橘諸兄被任命為右大臣，隨即拔擢下道真備與玄昉，以下道真備兼右衛士督。由於橘諸兄、玄昉、下道真備等非藤原氏的貴族地位不斷攀升，被貶為太宰少弐的藤原廣嗣，為恢復藤原氏勢力，於是上書彈劾，要求罷黜玄昉與下道真備，但不為大和朝廷所採納。藤原廣嗣遂在九州舉兵叛亂，大和朝廷便命大野東人為大將軍率軍征討。兩個月後，藤原廣嗣遭到處決，叛亂也因此平息。
741年，下道真備獲任東宮學士，隨後又於743年被授從四位下春宮大夫兼春宮學士，負責皇太子阿倍內親王的教育工作。746年，聖武天皇將下道真備由下道朝臣改為吉備朝臣，此舉似乎代表下道氏被承認為代表整個吉備地方大豪族，也宣告下道氏成為吉備氏嫡宗。不過，隨著藤原仲麻呂的崛起，吉備真備因而受到影響，於747年被罷去春宮大夫與東宮學士之職，轉調為右京大夫。
749年，阿倍內親王即位，是為孝謙天皇，曾做為其教師的吉備真備因此被授予從四位上。然而，由於藤原仲麻呂的權位日益鞏固，左大臣橘諸兄受其排擠而失勢，受其影響，吉備真備也於750年被貶為筑前守，沒多久又被轉任肥前守，這可以說是吉備真備任官以來的少見的波折。
750年，大和朝廷決定派遣派遣第十二次遣唐使，任命藤原清河為大使、大伴古麻呂為副使，次年，吉備真備被額外選為遣唐副使，但由於此時作為大使的藤原清河僅為從四位下，地位低於副使吉備真備，因此為維護體面，出航前藤原清河獲升正四位下、大伴古麻呂也得以升至從四位上。
752年，吉備真備再次出使唐帝國。在唐帝國期間，吉備真備得唐玄宗李隆基賞識，被授以銀青光祿大夫一職。同時，吉備真備也與其好友阿倍仲麻呂重逢並邀其一同返回日本。在返國途中，吉備真備隨藤原清河拜訪鑑真律師，邀請鑑真律師東渡。不料此行屢遭風難，乘坐第二船的大伴古麻呂、鑑真律師先是飄流到屋久島，後又漂至薩摩國坊津，第三船的吉備真備則是先至屋久島，後漂流到紀伊國牟漏埼，第四船的布勢人主則是漂流至薩摩國石籬浦，最終他們都能安全返回平安京。然而乘坐第一船的大使藤原清河與阿倍仲麻呂卻沒那麼幸運，他們卻是漂流到驩州(現今越南乂安省)，遭遇當地土著的襲擊，歷經千辛萬苦，方才脫身至長安，從此被困於唐帝國，而終生無法返國。
吉備真備返回平城京後，因此出使有功，獲晉任正四位下，但仍未能返回平安京，而是被外派擔任太宰大弐。吉備真備之所以被外放到太宰府，一說是因為第十二次遣唐使，日本與新羅之間為爭奪上位而導致關係緊張，因此為防止未來與新羅可能發生的衝突，因此將吉備真備派赴大宰府。吉備真備於是在筑前國修築怡土城。
758年，日本擔心受到唐帝國爆發安史之亂的影響，吉備真備因此上書大和朝廷，建議在九州加強警戒，大和朝廷便命吉備真備兼任西海道節度使，專責九州防務事宜。
764年，70歲的吉備真備上表請求退休，但在其上奏前卻召回平安經，任造東大寺長官，負責監造東大寺。不過，吉備真備尚未實際到任，就發生藤原仲麻呂謀反事件(惠美押勝之亂)。於是孝謙上皇便緊急授吉備真備從三位參議，並命其立即入平城京協助平亂。吉備真備於是以中衛大將一職，領兵參與討伐藤原仲麻呂。吉備真備認為藤原仲麻呂必定退去與其在北陸的黨羽會合，火速派遣軍隊阻斷要道，指揮所部參與進擊，不到10日，藤原仲麻呂叛變一事便告平定。
764年，孝德上皇重任天皇，改稱稱德天皇，並針對平定惠美押勝之亂一事論功行賞，吉備真備因此得授勳二等，並晉升為正三位。766年，在稱德天皇與弓削道鏡共掌政權期間，吉備真備先後獲任中納言、大納言，不久便升任從二位右大臣，與藤原永手共同統領太政官。
770年，稱德天皇將死，為求政局穩定，特命吉備真備知中衛左右衛士府事。稱德天皇駕崩，由於未曾指定繼嗣者，因此吉備真備等人出於維繫天武系皇室的考量，於是打算擁立文室淨三(文室淨三原稱智努王，為長皇子之子，天武天皇之孫，後因改列臣籍，而受賜文室真人姓)。文室淨三推辭再三，於是吉備真備等人改推文室淨三之弟文室大市為繼位人選。然而吉備真備等人的計劃為左大臣藤原永手、內大臣藤原良繼與右大弁藤原百川等人破壞。天皇寶座最後由藤原氏所推舉天智系的白壁王繼位，是為光仁天皇。光仁天皇即位後，吉備真備便以年事以高為由請求辭去官職，光仁天皇先是同意免去吉備真備的中衛大將一職，但仍力挽其任右大臣。直到次年，光仁天皇才允許吉備真備辭去右大臣之職。從此吉備真備退出政壇，最後於775年10月2日(陽曆11月3日)辭世，享年81歲。
