歷史上的凱瑟琳因為家庭及政治因素，從一出生就和母親胡安娜（Joanna of Castile）一同被軟禁。直到她10歲時，她的大哥查理五世首次到西班牙，才驚覺她的處境，將她帶離母親，並安排她與表哥兼葡萄牙太子若昂三世（John III of Portugal）訂親。
1525年，她越過邊境嫁給成為國王的若昂三世，若昂的妹妹伊莎貝拉（Isabella of Portugal）則成為查理五世的皇后。 身處大航海時代，她是一位對異國事物充滿熱情的收藏家，擁有許多從亞洲運回的瓷器、玉石、寶石及鯊魚牙齒化石。她的大量收藏最終成為伊比利半島上首座博物館。
她與若昂共生育九個孩子，但全數在兩夫妻生前過世。只有一位孫子賽巴斯蒂安（Sebastian, King of Portugal）存活成為繼承人。以現今的角度看，是因為他們是近親關係加上祖輩時常相互通婚才會造成如此的悲劇。不過，當時的在當時的社會背景之下，血統純正與政治考量才是王室婚姻安排的重點，無法預料竟會導致絕嗣。賽巴斯蒂安的母親是查理五世的女兒胡安娜（Joanna of Austria, Princess of Portugal），當她產下遺腹子，凱瑟琳與胡安娜這對婆媳兼姑姪為了爭奪葡萄牙王室的繼承人成年之前的攝政權爆發衝突。此時，查理五世已退位將西班牙王位讓給兒子菲利暜（Philip II of Spain），當時菲利暜為了英國事務離開，需要有人在國內攝政，因此查理五世將女兒叫回西班牙幫忙，解決這場家庭紛爭。
僅僅三年後，若昂三世便駕蹦了。凱瑟琳承擔起照顧孫子與攝政王的責任，直到1562年她將攝政權移交給小叔紅衣主教葡萄牙的恩里克（Henry, King of Portugal）。最終，她以71歲高齡辭世。不幸的是，就在她過世的幾個月後，賽巴斯蒂安在戰場上失蹤，無人再見到國王的身影，王位只能讓叔公葡萄牙的恩里克暫代。但恩里克身為紅衣主教無婚無子，當他也駕崩時，葡萄牙的阿維茲王朝宣告終結，旁系親戚為王位爭奪而爆發戰爭。
由於，凱瑟琳對收藏的熱愛與她擔任孫子的攝政的能力，讓人猜測她的母親的「瘋狂」是否只是塑造出來的形象，畢竟凱瑟琳與母親生活長達十年，但凱瑟琳後來的人生中，看不出受影響的跡象。
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