球蟒的白化基因與分子機制（上）

球蟒基因可大致分為顏色變異與花紋變異，在顏色變異上，最極端的例子是色素的缺失。若黃色素缺失，會使球蟒呈現略為黑白之外觀，稱作缺黃（Axanthic)；相對的，若黑色素缺失，則會導致白子（Albinism）的表現。隨著基因檢測公司RGI所提供的基因檢測服務日漸當道，我想我們也值得了解一下這些基因背後的分子機制。這篇文章就讓懶蛇一起帶各位了解這些知識吧。

什麼是白化基因？

白化（Albinism) 是一種由基因突變導致黑色素（melanin）缺失的現象，這類型的突變普遍存在於許多哺乳類、兩棲類、爬蟲類等。白化的個體會呈現蒼白的外觀與紅色的虹膜，其原因為黑色素合成過程中，酵素或相關的蛋白質的功能不全，導致黑色素無法順利產生所致。在球蟒中，白化（Albino) 是最早被引入寵物市場的隱性基因之一，隨著新基因陸續被發現，現在市場上已經可以見到許多不同品系的白化基因，其外觀也會有所差異。

球蟒的白化品系

球蟒常見的白化品系可大致區分為兩類，T+ 與 T-，差異在於黑色素合成過程中的關鍵酵素—酪氨酸酶（tyrosinase）的存在與否。

• T- 白化：即常見之Albino。T- 表示酪胺酸酶（Tyrosinase）的完全不表現（-）。黑色素合成之前驅物為酪氨酸（tyrosine），需要透過酪胺酸酶轉換才能變成melanin，因此酪氨酸酶是黑色素合成過程不可或缺的一個酵素。若其缺失，通常會導致黑色素完全缺失，因此球蟒自幼體至成體，會維持通體黃色與白色的表現。
• T+ 白化：這類型的白化通常源自tyrosinase功能下降或其餘黑色素合成相關基因之突變，也就是酪胺酸酶（Tyrosinase）仍然具有部分功能（+）。這類型的突變會呈現較爲多樣的體色，並隨著個體成長而有不同的變化。有通體呈現焦糖色的Ultramel, Monarch, Caramel 等，或呈現薰衣草色、黃橘色交錯的Lavender Albino, Toffee(=Candy, 後詳述), Rainbow 等等。

值得注意的是，無論是T+ 或是T- 白化，皆屬於隱性基因，意指需要兩個等位基因皆為白化基因，才會出現白化的外表。而其中 Toffee 與 Albino 為相容的白化基因，意即其為位在相同基因座(locus) 的等位基因，當球蟒攜帶一份Toffee與一份Albino基因時，會產生表現介在兩者之間的個體，稱作Toffino。除了上述例子外，其餘基因皆不相容，因此儘管皆為白化基因，互相組合並不會表現visual的白化。（e.g., Lavender Albino 與Toffee 互配，會出現整胎普球het Lavender Albino / Toffee)

Black Pastel Toffino 黑淡彩太妃白化球蟒

恭喜你讀到這裡。如果還跟得上的話，我們接下來就要來講解較為專業的知識了，一起繫好安全帶，準備出發啦！

這裡，我們主要會討論目前市場上較主流的白化基因，較冷（ㄤˊ）門（ㄍㄨㄟˋ）的 Monarch 與Rainbow ，與因基因缺陷近來少見於市場的Caramel將不會在此進行討論。

Albino與Toffee的遺傳學

問題來了，為什麼在所有白化基因中，只有Albino與Toffee是等位的？這就要來看看它們的遺傳機制了。

無論是 Albino 或是 Toffee，皆是位在「TYR基因」上面的突變。回想剛剛提過的 Tyrosinase，沒錯，TYR基因便是負責製造 tyrosinase 的基因，可將酪胺酸（tyrosine）轉換為L-DOPA，再進一步轉換為黑色素。透過分析，研究人員能得知 Toffee 的黑色素含量低於普通球蟒，卻遠高於 Albino [1]。聰明的你應該已經想到了，與普通球蟒完好無缺的 tyrosinase 相比，Toffee 作為 T+ 白化的一員，儘管 tyrosinase 發生突變，但仍然能保持部分的功能，使其仍然能產生少量的黑色素，因而呈現薰衣草色。相對的，Albino 的 tyrosinase 已完全失去功能，因此幾乎沒有黑色素。也因為兩者的突變位點皆在 TYR 基因上，因此 het Toffee 與 het Albino 的組合，將導致兩個等位基因中，一個製造不出有功能的 tyrosinase（het albino)，一個製造功能打折的 tyrosinase (het Toffee)。與Toffee 相比，Toffino 的 Tyrosinase 整體活性只有一半，黑色素自然也會較少，導致其體色介於兩者間。

為了更詳細探討 Toffee 與 Albino 在 TYR基因上的突變位點，東密西根大學的研究團隊收集了許多 Albino, Candy 與 Toffee 球蟒的蛻皮進行基因定序[2]，並與普通球蟒的基因進行比較，總共篩選出了三個可能與白化相關的突變：TYR^Albino , TYR^D394G, TYR^P384L。其中，所有的 Candy 與 Toffee 的組合，皆為一對 TYR^P384L的突變，也就是説，Candy和 Toffee 本質上就是一樣的基因，可視為等同 TYR^P384L ！而另外兩個突變（TYR^Albino , TYR^D394G），則對應到「幾乎所有」的 Albino 個體；Toffino 個體則「幾乎」是TYR^Albino , TYR^D394G兩者之一，與一份 TYR^P384L 的組合。這樣我們可以大膽的說 Candy = Toffee = TYR^P384L；Albino = TYR^Albino 或TYR^D394G嗎？

事情沒那麼單純。研究人員發現，少數 Toffino 的個體，不具有TYR^P384L突變；而部分Albino 個體，竟然驗出了TYR^P384L突變。更奇怪的是，在所有 Albino 個體中佔比最高的TYR^Albino 突變，竟檢測不出任何位在外顯子(exon) 上的片段！這難道代表TYR^P384L 其實不等於Toffee，而TYR^Albino 其實與白化的表現並無相關嗎？懶蛇認為不盡然。首先，針對例外部分，由於蛇蛻樣本的取得是直接向球蟒玩家徵求，且Toffino與Albino在幼體時期難以分辨，因此本來就有標示錯誤的可能性。接著，針對TYR^Albino 突變不位於外顯子的問題，我們也能假設在內顯子片段上，有影響基因表現的突變，而這在表觀遺傳學（epigenetics）上，並非罕見的例子。或跟甚者，有我們不知道的基因突變，也同樣可以導致 Albino 或 Toffee 的外觀，這些都是合理的解釋。也就是說，儘管玩家稱呼的名字（Toffee, Albino）與基因突變位點（TYR^Albino , TYR^D394G, TYR^P384L）之間的對應並非完美，其正確符合的比例，卻已足夠用於基因檢測上。而例外的存在，不論原因為何，也呈現了基因檢測並非100%可靠的事實。

在此，我們先稍微休息一下，下半部的文章將繼續討論 Lavender Albino 與 Ultramel 的分子機制，並聊聊這些新發現對球蟒繁育的影響。

神奇傳送門👉球蟒的白化基因與分子機制（下）

基因學小教室：在一段DNA中，不一定全部的訊息都是有用的。在製造蛋白質的過程中，部分的資訊會被捨棄，稱作內含子（intron），而提供蛋白質製造資訊的片段則稱作外顯子（exon）。正常而言，突變片段會位在外顯子上。

重點整理：

1. 白化為一種黑色素缺失的隱性突變，除了 Albino 與 Toffee 外，其餘品系都不相容。
2. 白化具有T+ 與T- 兩種形式，差別在於黑色素合成關鍵酵素—酪胺酸酶（Tyrosinase）是否完全缺失功能。T+ 白化仍然能產生部分的黑色素。
3. Albino 與 Toffee 可互補的原因為其都是發生在TYR基因上的突變： Toffee 基因與 TYR^P384L有關；Albino與TYR^Albino , TYR^D394G有關。雖然對應關係並非100%完美，卻可以作為基因檢測之標的。

引用資料：

[1]. Kumsiri, R., Sophonnithiprasert, T., & Kanchanaphum, P. Level of TRY Gene Expression in Morphs Albino in Ball Python (Python regius).
[2]. Brown, A. R., Comai, K., Mannino, D., McCullough, H., Donekal, Y., Meyers, H. C., ... & BIO306W Consortium. (2022). A community-science approach identifies genetic variants associated with three color morphs in ball pythons (Python regius). Plos one, 17(10), e0276376.