《造假的科學家》:STAP細胞事件,一場無人踩剎車的學術造假醜聞

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這本《造假的科學家》講的是日本近代最大的一起學術醜聞:STAP 細胞事件。作者須田桃子是《每日新聞》的記者,從事件一開始便全程緊追。她的視角也隨著事件發展一路轉變——從最初的極度興奮,逐漸轉為質疑,最終走向無比失望。

本書正是她對這場「高潮迭起」造假事件的完整追蹤與記錄

【驚天研究:STAP 細胞】

2014 年初,須田所在的《每日新聞》收到來自理化學研究所(簡稱理研)的通知,表示將於 1 月 28 日召開記者會。通知內容只寫著:「本次在幹細胞研究的基礎領域中取得重大進展」,卻沒有透露具體成果與發表者。

須田於是寄信詢問曾採訪過的理研發育再生科學中心(簡稱 CDB)副主任笹井芳樹。對方僅神秘地回覆:「我唯一能透露的是,以須田女士的立場來說『絕對』不能錯過記者會。」

答案很快揭曉。

記者會的標題有點拗口:「發現體細胞分化狀態的記憶消除與初始化原理──細胞外刺激引發的細胞壓力高效誘導萬能細胞」

這次發現的萬能細胞被命名為「STAP」,論文發表於頂尖科學期刊《自然》。發表者則是年僅三十歲的 CDB 研究小組組長——小保方晴子,同時也是笹井的得意門生。

論文的核心內容是:只要對小鼠細胞施加壓力(如讓其暴露在弱酸環境中),就能讓細胞「初始化」,回到接近受精卵的狀態,成為具備分化成各種細胞能力的「萬能細胞」。

看到這裡,你可能會想:「萬能」聽起來很厲害,但到底是什麼?容我快速解釋一下。

當動物的受精卵發育到一定階段後,會具備「多能性」,也就是能分化為身體的各種細胞。而所謂的「初始化」,就是把已經分化完成的體細胞「逆轉」,讓它回到接近受精卵的狀態。這類被逆轉後的細胞,就稱為「萬能細胞」。

STAP 並不是人類發現的第一種萬能細胞。在此之前,已經有 iPS 細胞與 ES 細胞等技術。不過,過去的技術都需要對細胞核進行人工操作;而 STAP 的突破在於——只需從細胞「外部」施加刺激,就能達成初始化。這也是其名稱 Simulus-Triggered Acquisition of Pluripotency(刺激觸發性多能性獲得)的由來。

接下來,簡述一下論文如何證明 STAP 細胞是真的「萬能」。

研究團隊使用基因改造小鼠,只要與萬能性相關的基因 Oct4 被啟動,細胞就會發出綠色螢光。實驗中,他們將小鼠幼體的淋巴球浸泡在弱酸溶液約三十分鐘,再持續培養,倖存的細胞在兩天後便會發出綠色螢光,顯示其具備萬能性。

除此之外,論文中還透過另外兩種方法進一步驗證:

  1. 畸胎瘤
    將 STAP 細胞移植到活體小鼠體內,形成包含多種組織的良性腫瘤(畸胎瘤),藉此證明其分化能力。
  2. 嵌合鼠
    將 STAP 細胞注入受精卵,再植入代孕母鼠體內。若出生的小鼠全身皆含有 STAP 細胞發育而來的組織,即可證明其萬能性。

以上三種方法,都是檢驗萬能性的常見手段。換句話說,從實驗設計來看,STAP 細胞的證明可說相當「完備」。

STAP 細胞研究(截自《造假的科學家》)

STAP 細胞研究(截自《造假的科學家》)

不過,STAP 細胞也有缺點──不具備像 iPS 或 ES 細胞那樣的「自我增殖能力」。但研究進一步指出,只要使用適合 ES 細胞的培養條件,就能將其轉化為同時具備多能性與增殖能力的「STAP 幹細胞」。

綜合以上,STAP 細胞幾乎可說是「夢幻細胞」。

小保方在記者會上甚至表示:

「我認為這項研究有助於開發過去未曾想像過的新型醫療技術。舉例來說,以往的想法都是在體外培養出組織後再進行移植,但未來說不定能夠獲得在體內再生器官的能力,也可能發展出抑制癌症的技術。此外,這項研究還表明,經過分化的細胞能恢復成像嬰兒細胞一樣年輕,或許能實現夢想中的返老還童。」

當然,如果一切都這麼「夢幻」,也就不會有這本書了。讓我們繼續看下去……

【造假!?】

記者會後不久,網路上迅速湧現大量質疑聲,直指這篇論文可能「造假」。

最早被注意到的,是論文中的圖像問題。有人發現,兩張嵌合鼠胎盤的照片幾乎一模一樣;電泳實驗的結果,也出現疑似「剪貼」的痕跡。甚至連用來證明萬能性的綠色螢光,都被質疑其實只是細胞死亡時產生的「自體螢光」。

更致命的是——實驗結果無法被其他研究者成功複製。

為了平息爭議,理研發布了一份實驗指南,試圖說明操作流程。沒想到,這份指南反而引來更大的質疑。

問題出在一個關鍵指標:TCR 重組。

簡單來說,TCR 重組是一種「身分標記」,可以證明這些細胞確實來自已完全分化的淋巴球,再被「初始化」而成。但指南中提到,八株由 STAP 細胞培養出的「STAP 幹細胞」,竟然觀察不到這個標記。也就是說,細胞的來源無法被追溯。

問題還沒完。有人發現,STAP 論文中的影像,竟然酷似小保方博士論文中使用的畸胎瘤圖片。兩項完全不同的研究,卻出現幾乎相同的圖像,實在難以解釋。

接著,小保方的博士論文本身也被挖出問題。其中序章約二十頁的內容,被發現與美國國家衛生院網站上的文章高度雷同。儘管這部分與 STAP 論文並非直接相關,但學界對她的信任,已經大幅動搖。

「壞」發現還沒結束。負責製作嵌合鼠的共同作者若山照彥,對八株 STAP 幹細胞進行基因分析,結果發現其中兩株的基因型,與實驗所使用的小鼠品系完全不同。連若山本人都開始懷疑:這些細胞,是否混入了其他來源(例如 ES 細胞)?

若山的驗證(截自《造假的科學家》)

若山的驗證(截自《造假的科學家》)

最後,一項證據幾乎判了 STAP 細胞死刑。CDB 研究員遠藤在 STAP 細胞的基因資料中,檢測到第八號染色體有三條(即三倍體)。然而,具有這種異常基因的胚胎,在胎兒階段就會死亡,根本不會出生……研究也指出,長期培養的 ES 細胞很容易出現三倍體。這意味著——所謂的 STAP 細胞,很可能只是混入 ES 細胞後產生的假象。

與此同時,全球各地的重複實驗持續失敗。理研為了自清,也啟動內部驗證計畫。結果就連小保方本人,也無法重現這項實驗。

事實上,在驗證實驗完成之前,論文就已因為接連爆出的問題,被《自然》撤回。而最終的驗證失敗,也基本上為整起事件定調——STAP 細胞,並非科學突破,而是人為「造假」的玩意兒。

【發生原因】

那麼,這起造假事件究竟是怎麼發生的?我從書中整理出幾個關鍵原因:

〔小保方〕

首先,小保方本人絕對難辭其咎。

最明顯的問題,是她極度隨便的研究習慣。調查委員指出,在長達三年的 STAP 研究期間,她竟然只留下兩本實驗筆記,且許多頁面連基本日期都沒有,紀錄相當隨便。不只如此,一名研究員也提到,她的簡報資料幾乎沒有標註時間,圖片也缺乏必要說明。

換言之,她對研究的「草率」,很可能就是導致出包的原因。

除此之外,她的態度同樣令人質疑。事實上,STAP 論文曾多次投稿至其他期刊,但都遭到退件。許多後來發現的疑點,當時的審查委員其實早有指出。然而,小保方卻選擇無視這些「指教」,認為只是審稿人不了解她的研究。

調查過程中,她也多次被要求提供原始資料,卻始終未能交出。甚至在調查結果出爐後還辯稱「儘管只是『沒有惡意的錯誤』,依然被判為篡改、捏造,實在讓我無法服氣」。

看到這些描述,似乎不難理解,她會為何會「生出」這篇夢幻論文。

〔指導者〕

然而,問題並不只在小保方一人。

STAP 論文掛名了多位頂尖研究者,這些資深學者同樣難辭其咎。多數人都犯了一個關鍵錯誤——預設研究結果為真。

例如,負責製作嵌合鼠的若山照彥事後坦言,自己基於信任,從未檢視小保方的實驗筆記。若當時能及早發現紀錄的草率,也許就能對數據的真實性產生懷疑。

而 CDB 副主任笹井芳樹的責任也相當重大。身為小保方的指導人,他在事件爆發後坦承,自己從未查看過小保方的原始實驗資料,甚至一開始還將問題歸因於「資料管理不當」,而非結果造假。

〔保密〕

除了人為疏失,STAP 研究過程的「過度保密」也是個大問題。

STAP 細胞的關鍵實驗,多是在小保方於若山實驗室擔任客座研究員期間完成。但在那段時間裡,竟然沒有人實際看過她製作 STAP 細胞的過程。若山解釋,由於雙方是合作關係,小保方的研究主題與實驗室其他人並不重疊,加上她的作息與他人不同,才形成這種「祕密」狀態。而在進入 CDB 之後,由於笹井將 STAP 視為「極機密計劃」,小保方在成為研究小組負責人後,竟一次都沒有在內部例會中上台報告過 STAP 細胞的研究成果。

簡言之,整個 STAP 細胞的研究過程,幾乎沒有被同儕的嚴格檢視的機會。

〔動機〕

再來,是研究背後的「動機」。

理研內部有人指出,笹井似乎一直希望能與 iPS 細胞一較高下。事實上,在記者會中,STAP 也被刻意拿來與 iPS 細胞比較。外部改革委員會更發現,理研在錄用小保方時,給予了相當特殊的待遇,甚至省略部分必要程序。委員會因此推測,其背後動機,很可能是想獲得「超越 iPS 細胞的劃時代結果」。

如此「不純」的動機,也可能是推動這場造假的因素之一。

〔審查機制〕

最後,是整個學術體系的問題。

小保方的論文曾在多個期刊碰壁,直到遇上擅長投稿大型期刊的笹井後,才在他的巧手改造下成功叩關《自然》。CDB 前副主任西川伸一也坦言,對審查者而言,論文作者的「名氣」是很重要的一項依據。

此外,科學期刊的「商業主義」,也可能讓論文的問題被忽略。書中指出,由於 iPS 細胞當初發表於《細胞》,《自然》的編輯部自然會希望能盡快刊登一篇具「衝擊力」的論文來與之「抗衡」。美國加州柏克萊大學的蘭迪.謝克曼教授就認為:

「因為他們企圖挑選出具衝擊力的研究成果。這些期刊所帶來的重大壓力,將研究者推向捏造事實的邊緣。」

綜合以上,可以看出,這起造假事件的成因其實盤根錯節。須田在後記中也直言:

「在撰寫原稿的過程中,我再次深刻感受到,STAP 細胞事件絕不能歸咎於某個特定的個人。從實驗進行的方式、研究室的討論、成果發表的方式、對疑點的應對方式,甚至第一作者在研究所的教育,這每一個環節都存在著問題……」

【如何防止再犯?】

STAP 造假事件的代價相當沉重。不只論文被撤回,小保方的博士學位也遭撤銷;而笹井芳樹,更在調查過程中因不堪壓力而自殺。

此外,整個調查過程更是勞民傷財。書中指出,投入於 STAP 研究與相關不當行為調查的費用,高達一億四千五百萬日圓。更令人惋惜的是,許多研究者被迫中斷原本的研究,只為了想「復刻」出這個根本不存在的夢幻細胞。

閱讀過程中,其實可以感受到,這些研究者多半是真心熱愛科學,也希望做出對人類有重大貢獻的成果。在我看來,這是一個典型的「好人做壞事」案例。

那麼,該如何避免類似事件再次發生呢?我認為可以從以下兩點來著手:

〔優化調查〕

首先,是建立更健全的調查機制。

理研在這次事件中的應對,其實問題重重。一開始便試圖對相關人士施壓、封鎖消息(例如對若山下達封口令);早早成立的調查委員會,對於論文中的諸多疑點,也多半採取避重就輕的態度。甚至一度傳出,只要論文撤回,就不再追究不當行為。簡單說,就是希望讓風波盡快平息。

此外,書中也提到,理研將調查重心放在「驗證 STAP 是否存在」,而非釐清「是否涉及造假」。彷彿只要證明 STAP 細胞確實存在,研究過程與論文撰寫有不當行為也沒有關係。

須田也指出,日本缺乏像美國「研究公正局」這樣具備獨立調查權的公家機構。若由研究機關自行調查,無異於「球員兼裁判」,很難真正做到公正。

當然,調查本身無法直接防止造假,但完善的驗證與究責機制,至少能形成足夠的嚇阻效果,降低研究者抱持僥倖心態的可能。

〔回到科學本質〕

其次,是要重新思考科學研究的評價與資源分配方式。

書中提到,當前的補助機制,某種程度上也將研究者推向風險邊緣。笹井就曾批評,日本政府過度強調「短期可見成果」,缺乏長期開發的眼光。這種導向,使研究者在爭取資源時,更容易有不得不成功的壓力,甚至因此「鋌而走險」。

書中若山的一句話讓我印象很深:

「單純的失敗不構成浪費,但要是造假一切就全是浪費了。」

在我看來,科學家的工作,本就是在「認知的邊界」探索,將未知轉變為已知。在這樣的狀況下,失敗不僅不可避免,甚至是必要的一部分。科學的本質,從來不是一次到位的突破,而是在不斷嘗試與驗證中,逐步逼近真相。

簡言之,如果整個體系不允許試錯,只期待立即產出成果,那麼類似的造假事件,恐怕只會一再重演。

【後記】

如果要我用一個詞形容這本書,我會說是「鉅細靡遺」。

須田用近乎流水帳的方式,將整起造假事件的來龍去脈梳理得極為清楚,甚至連背後的生物機制也講解得相當仔細(讀時真的會後悔學生時期沒好好讀生物,讀來有點小吃力)。但神奇的是,這種乍看「瑣碎」的敘事,反而讓我讀得很入迷,彷彿跟著她一起辦案,一步步撥開這場驚天造假的真相。

閱讀的過程中,也能明顯感受到須田對科學的熱愛。覺得她對這起事件的投入,早已超越「工作」的範疇。我想,正因為太喜歡科學,才被這事件傷得很深,進而執著地想追查出「真相」吧。

比較遺憾的是,小保方在事件後雖然遭到解職,卻仍持續發聲。她不僅出版了手記《那一天》,也寫下《小保方晴子日記》,不斷為自己的行為辯解,將造假歸因於「粗心的錯誤」。甚至在書中點名須田頻繁寄信採訪,讓她感到「威脅」。我想,這也是為什麼須田會將這些調查整理成書的原因。應該是想以記者的身份做出「回應」吧。

讀的時候,也不禁讓我回想起自己碩班時的經驗。老實說,研究時的資料真的會超混亂,各種檔案與圖片多到爆炸。而在整理與呈現時,確實也會為了讓結果更清楚,而做出一些「調整」。某種程度上,可稍稍理解小保方的處境。

但我認為,這些調整,都是為了讓「事實更容易被理解」,而不是去「改變事實本身」。兩者之間,仍然有一道非常明確的界線。(這邊偷渡一下自己的 paper,雖然不是什麼驚天發現,但至少沒造假,而且確實有人成功複製出來(笑)。)

說到這裡,也讓我想到母校交大曾發生的一起論文造假事件。當事人還是我的學長。雖然不同實驗室,但以前在球場上也受過他不少指導。當年看到他發表論文時,還忍不住在心裡佩服:又會打球又會做研究,真的很厲害。沒想到後來……

扯遠了。總之,這本書真的非常好看。不要被它五百多頁的厚度嚇到——只要你願意翻開,很可能會一路讀到停不下來。大推!


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