如果肉眼能看到細胞內的訊號傳遞路徑（Signaling pathways），肯定會因其五光十色、縱橫交錯而眼花昏眩，至少我以前還在學校唸細胞學課程時就是這樣。
這張複雜的通訊網，負責調控細胞的生長、分化、分裂與死亡，然而，在癌細胞中，這張大網往往因為DNA突變、基因拷貝數擴增或過度表現，因而局部扭曲，導致某些路徑始終處在啟動狀態，就像被卡死的油門。透過鎖定這些異常路徑，精準打擊腫瘤，同時減少對正常細胞的傷害，正是癌症精準醫療（Precision medicine）的核心。我整理了一下，列出現今癌症用藥（特別是標靶藥物）常鎖定的7大訊號路徑，讓我們更容易理解藥物研發背後的邏輯。
一、EGFR路徑
表皮生長因子受體（EGFR）是受體酪胺酸激酶（RTK）的一種，當血液中的生長激素分子與EGFR結合，會引發受體二聚化並磷酸化，進而啟動下游生長訊號，例如MAPK/ERK路徑、PI3K/AKT/mTOR路徑等。
以非小細胞肺癌（臺灣人很普遍的肺腺癌即屬於此類）為例，EGFR突變（例如Exon 19 deletion或L858R）很常見，尤其在亞洲不吸菸女性族群中佔比甚高。
市面上已有好幾種針對EGFR突變的標靶藥，像是第1代／2代EGFR酪胺酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），包括Gefitinib（中文商品名艾瑞莎）、Erlotinib（得舒緩）及Afatinib（妥復克）等；以及第3代EGFR-TKI藥物，例如Osimertinib（泰格莎），用於治療EGFR T790M抗藥性突變的非小細胞肺癌病人。
二、HER2路徑
第2型人類表皮生長因子受體（HER2）是EGFR家族的成員，它可能因基因表現量過度增加，不斷送出強有力的增殖訊號。
最常見的實例是乳癌，約15～25％的患者有HER2異常問題，這類乳癌亞型的腫瘤組織通常生長速度快、侵略性較強。
標靶藥物Trastuzumab（賀癌平）本身是一種抗體，能鎖定HER2變異，它也間接啟發了抗體藥物複合體（ADC）新藥的誕生，例如Trastuzumab deruxtecan（俗稱T-DXd，商品名優赫得），抗體既是藥也是導航裝置，將強效化療藥物直接送進病灶。
目前，帶有HER2變異的胃癌及大腸直腸癌病人，經臨床醫師評估後，也可能使用HER2標靶藥來治療。
三、MAPK/ERK（Ras-Raf-MEK-ERK）路徑
這條路徑是將細胞表面受體的訊號傳送到細胞核的極重要路線，透過依序活化一個個組成環節，調控細胞的增生、分化和遷移等多種活動。
關鍵節點包括RAS和BRAF，前者包括KRAS、NRAS和HRAS等，是許多癌症中常見的基因突變，過去被認為是「不可成藥（undruggable）」，也就是無法製作出有效抑制其蛋白質產物的新藥，但近年已有針對KRAS G12C的藥物問世。
後者的突變型如BRAF V600E，會導致MAPK/ERK訊號路徑持續活化，常見於惡性黑色素瘤、甲狀腺乳突癌和大腸直腸癌病人身上。
現在已有標靶藥物，例如併用Trametinib（麥欣霓）與Dabrafenib（泰伏樂），治療惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌。
四、PI3K/AKT/mTOR路徑
這條路徑可說是細胞內的代謝樞紐，直接調控細胞週期，控制細胞何時該生長、何時該分裂、何時又該靜止。在許多癌症中，PIK3突變或抑癌基因PTEN（原本的功用是抑制該路徑）缺失，會導致這條訊號路線過度活化。
由於該路徑和葡萄糖代謝過程密切相關，胰島素會透過這路線促使細胞攝取葡萄糖，降低血糖，因此研發藥物常需克服血糖升高等副作用。目前已有針對PI3K的標靶藥物，例如Alpelisib（愛克利）及Inavolisib（癌妥飛），用於治療特定乳癌亞型。
五、CDK4/6路徑
細胞週期素依賴性激酶4/6（CDK4/6）是控制細胞從生長期（G1期）進入複製期（S期）的重要開關，倘若這條路徑異常活化，會導致癌細胞快速增殖。
現在市面上常見的的CDK4/6抑制劑藥物有Palbociclib（愛乳適）、Ribociclib（擊癌利）和Abemaciclib（捷癌寧），皆用於治療荷爾蒙受體陽性且HER2陰性的乳癌患者。這類標靶藥能中止細胞分裂，使癌細胞停滯在G1期。
六、BCL-2路徑
細胞的生與死受到BCL-2蛋白質家族調控，它們是細胞凋亡（Apoptosis）的重要開關。
此家族包含抗凋亡蛋白質BCL-2、BCL-XL、MCL-1等，以及促凋亡蛋白質BAX、BAK和BIM等，兩者的角色截然相反，彼此的拉鋸決定了細胞走向死亡或繼續存活。
當抗凋亡蛋白過度表現時，細胞即使受到嚴重損傷，也不會遵照凋亡指令自我了結生命，這正是許多癌症細胞能長期存活的原因。舉例來說，慢性淋巴性白血病（CLL）和某些淋巴瘤，常出現BCL-2過度表現。
目前已有針對此路徑的標靶藥物，例如Venetoclax（唯可來），它能抑制BCL-2蛋白質，修復細胞的凋亡機制，使癌細胞走向自然死亡。
七、VEGF路徑
腫瘤要不斷長大，必須誘發新生血管，讓身體源源不斷提供營養和氧氣，血管內皮生長因子（VEGF）和VEGF受體（VEGFR）是控制血管生成的關鍵。
抗血管生成的標靶藥物不直接殺死癌細胞，而是切斷糧草供應「餓死」腫瘤，或是讓腫瘤血管「正常化」以利治療藥物進入病灶。
一個經典實例是Bevacizumab（癌思停），它是一種能抑制VEGF的抗體，廣泛用於治療大腸直腸癌、乳癌、肺癌及卵巢癌等癌症病人。其他還有Ramucirumab（欣銳擇）、Cabozantinib（癌必定）、Sorafenib（蕾莎瓦、索福耐）等多種藥物，最前者也是抗體，後二者是小分子藥物。
八、PARP路徑
細胞隨著存活時間拉長，DNA會不斷累積小損傷，要依賴特定酵素加以修復，PARP是修正DNA錯誤的其中一個關鍵酵素。
以標靶藥物抑制PARP後，可以阻斷癌細胞的單股DNA修復，累積愈來愈多致命的雙股DNA斷裂，導致癌細胞最終因DNA損毀得太厲害，撐持不住而死亡。
此外，BRCA1/2基因和修復DNA雙股斷裂息息相關，因此用藥的前提通常是腫瘤細胞的BRCA1/2基因發生致病性突變，或是帶有其他類型的DNA修復功能缺陷。目前這類藥物有Olaparib（令癌莎）、Niraparib（截永樂、澤截）、Talazoparib（達勝癌）等，治療對象包括卵巢癌、乳癌及攝護腺癌等癌症患者。
九、MYC路徑
MYC是一群重要的轉錄因子（transcription factor），包括c-MYC、N-MYC及L-MYC等，負責調控許多和細胞生長、代謝與蛋白質合成相關的基因。
在正常細胞中，MYC的活性受到嚴格控制；但在癌細胞中，MYC可能因為基因擴增、染色體重排或上游訊號異常而過度活化。
例如肝癌、肺癌、乳癌、子宮內膜癌等多種癌症可能發生c-MYC過度表現，部分神經母細胞瘤（Neuroblastoma）也會出現N-MYC變異。
然而，MYC蛋白質本身缺乏適合藥物分子結合的結構，因此長期被視為「不可成藥」的靶心。不過近年已有研究，嘗試透過直接或間接抑制MYC和其共同活化因子結合，藉此降低MYC活性；以及使對MYC有保護作用的蛋白質無法與其結合，使MYC蛋白質隨著時間自然降解。
雖然多數仍在臨床試驗階段，但MYC仍被認為是未來癌症治療的重要目標之一。
十、Wnt/β-catenin路徑
Wnt訊號傳遞路徑在胚胎發育、細胞生長及維持癌症幹細胞存活的過程中扮演重要角色。其核心調控分子是 β-catenin。在沒有Wnt訊號時，細胞內由APC、AXIN、GSK-3β等蛋白質組成的複合體會持續分解β-catenin，使其維持低濃度。
當Wnt訊號與細胞表面的特定接受器結合後，分解機制受到抑制，β-catenin便會累積並進入細胞核，啟動促進細胞增生和存活的基因表現。
在多種癌症中，Wnt路徑會因基因突變而持續活化，例如大腸直腸癌可能發生APC基因突變，導致β-catenin無法正常降解，使細胞不斷接收到複製訊號，被認為是腸腫瘤的早期指標性事件。
目前直接針對Wnt路徑的標靶藥物仍在研究中，但由於該路徑也參與正常幹細胞功能，因此如何在抑制腫瘤的同時避免影響正常組織，仍是藥物開發的一大挑戰。
十一、TP53路徑
TP53基因製造的p53蛋白質是人體最重要的抑癌蛋白質之一，當細胞遭受DNA損傷、缺氧或其他壓力時，活化的p53會啟動一系列防禦機制，例如暫停細胞分裂週期、促進DNA修復，或在損傷過於嚴重時誘導細胞自行凋亡。
p53能維持基因體穩定，阻止基因錯誤百出的細胞持續分裂。然而TP53突變在癌細胞十分常見，估計出現在一半以上的人類癌症中，造成細胞原本內建的生長抑制機制瓦解，最後走向失控。
目前科學家正透過恢復突變p53功能或抑制其調控蛋白質等方式，試圖重新啟動這條抑癌路徑，作為未來癌症治療的重要方向。
細胞訊號傳遞路徑的發現，讓癌症醫療從「對症下藥」進化到「對基因下藥」。不過，癌細胞十分頑強，為了活下去，常迂迴繞過原先路徑，產生抗藥性，這種現象稱為旁路啟動（Bypass signaling）或旁路活化（Bypass activation）。
也因此，精準醫療可不是「檢驗到一個突變、開一劑藥」就一勞永逸，臨床醫師必須掌握腫瘤的主要驅動突變、可能的替代路線，以及不同藥物能否互補或交叉阻斷，打一場長期的攻防戰。
