上一篇談到，表觀遺傳是一套決定基因何時該「發聲」、何時又該「沉默」的控制機制。
或者換個比方，倘若DNA是細胞的指令手冊，表觀遺傳就像書籤和書頁上的標記，決定哪些段落可以被讀取、哪些內容要暫時封存。以往談癌症，最為人所熟知的莫過於基因突變，像是某些催促細胞增殖的基因異常活化，或原本負責抑制腫瘤的基因失去功能，都可能誘發身體組織癌變。這種觀點到現在還是很重要，然而它只能解釋一部分的腫瘤行為。
因為在許多癌症，基因損壞只是導火線之一，真正的問題是細胞關掉了不該關掉的基因、或是打開了不該打開的基因。換言之，癌症本質上是一種「基因調控出了紕漏」的疾病。
從基因突變到基因調控，癌症研究視角的轉變
表觀遺傳研究的目標，就在於弄清楚這些調控上的差錯「為何發生？怎麼發生？」
更長遠的目的，是想出「如何阻止？」的法子，如此一來，便能創造出將病變細胞拉回生命正軌的新藥或新療法。
為了容易理解，我們可以把表觀遺傳調控機制想像成一套管理辦公室文件的系統，盡管文書堆得滿坑滿谷，基礎的動作歸納起來只有4個，分別是「寫入」、「擦掉」、「讀取」和「重整」。
- 有些酵素負責在DNA或組蛋白上加上標記，例如甲基或乙醯基，像是替重要段落做記號，這類酵素常被稱為「Writer」。
- 一些酵素則負責移除這些標記，就像是把原本的記號擦掉，稱為「Eraser」。
- 還有一些蛋白質分子會去辨識這些記號，並根據標記做出後續反應，它們被稱為「Reader」。
- 除此之外，還有一群蛋白質負責重新安排DNA的包裝方式，使某些區域變得更容易讓酵素靠近，或更難被讀取，這就是「重塑（Remodeling）」。
在這條不同於早期癌症研究的新路線上，幾個最具代表性的關鍵節點特別受到重視，像是DNMT、EZH2（這兩者是Writer）、HDAC（一種Eraser）、BET（一種Reader），以及染色質重塑（Chromatin remodeling）等。它們和腫瘤生長密切相關，因而成為癌症治療的新切入點。
DNMT：強迫基因安靜的甲基化開關
DNA甲基化（DNA methylation）是指細胞會在DNA長鏈的特定位置加上甲基，進而影響基因表現。執行這項工作的酵素是DNA甲基轉移酶（DNA methyltransferase），縮寫DNMT。
正常細胞中，DNA甲基化有其必要，例如控制細胞生長週期、抑制不該啟動的基因，還有維持基因體的穩定。但在癌細胞，這套系統常被濫用，最典型的情況是，原本應該保護細胞、抑制腫瘤形成的基因，其啟動區域被過度甲基化，結果基因被迫「噤聲」，等於關掉了細胞的剎車，失控一發不可收拾。
因此，如果能透過藥物抑制異常的DNA甲基化，就有機會讓被封鎖的抑癌基因再次復甦。
EZH2：透過組蛋白影響基因表現
EZH2（Enhancer of Zeste 2，一種組蛋白甲基轉移酶）和DNMT不一樣，後者專攻DNA，前者專攻組蛋白。EZH2的主要功能是在核小體核心的組蛋白上特定位置添加甲基，使DNA和組蛋白間吸引力變強，進而掌控基因的表現。
這裡不得不先岔出去，先解釋一下遺傳資訊的基本包裝單位「核小體（Nucleosome）」。
DNA是極長的線狀分子，但它並不是裸露、像一大團亂糟糟的線般包裹在細胞核裡。我們可以將「核小體」想像成一個極小的線軸，由8個組蛋白組成核心，帶負電荷的DNA絲線則緊緊纏繞其上。成千上萬個核小體串連在一起，就像一串珍珠項鍊，形成人類基因體的「骨架」。
EZH2的甲基修飾，多半與基因在正確時機沉默有關，特別是在調控細胞分化和發育時十分重要。
然而在癌細胞中，EZH2常過度活化，導致細胞過度壓抑某些維持正常分化和生長秩序的基因，使得腫瘤細胞更傾向停留在未成熟、持續分裂的狀態。就結果來看，這會導致癌細胞擁有更強的生長能力，也容易產生躲避免疫系統及外來藥物攻擊的抵抗力。
因此，EZH2的重要性在於它影響的是一整群下游基因調控路徑，也是值得注意的藥物標靶。
HDAC：控制DNA纏繞的鬆緊
前兩者負責加上標記，HDAC（Histone deacetylase，組蛋白去乙醯酶）則扮演去除標記的「橡皮擦」角色。
組蛋白帶有乙醯基時註，正電荷減少，與DNA的結合力變弱，這串「珍珠」會變得鬆散，基因容易被讀取。反過來看，HDAC會移除這些乙醯基，恢復組蛋白的正電荷，促使核小體彼此靠攏、緊密堆疊，進而導致基因關閉。
註：在組蛋白上加上乙醯基，是由組蛋白乙醯轉移酶（Histone acetyltransferase，縮寫HAT）負責。
在許多癌症中，HDAC的活性異常升高，壓制了細胞維持正常所需的基因表現。如果以藥物抑制HDAC，理論上能讓染色質重新鬆開，讓一些被關閉的基因再度表現，使細胞有機會找回失去的防禦機制。
BET：讀懂標記，才能啟動基因表現
在表觀遺傳調控系統中，只有加標記與去標記還不夠，細胞還需要「看懂」這些標記，此即BET蛋白質的角色。
BET（Bromodomain and extra-terminal domain）家族蛋白質，能辨識組蛋白上的乙醯化標記，並進一步召來其它轉錄相關蛋白質，促使某些基因被表現出來。從功能上看，BET像是一位看得懂註解的細心編輯，知道現在該挑選出哪些段落來閱讀。
這個選擇過程在正常細胞裡固然不可或缺，但在癌細胞中，BET蛋白質可能持續啟動促進腫瘤生長的基因表現，尤其是某些與細胞增殖高度相關的基因，常依賴這一類蛋白質維持活躍狀態。
BET抑制劑的治療概念是阻止細胞讀取標記，進而抑制癌細胞生長，也是一個可能的藥物發展方向。
染色質重塑：決定酵素能不能接近基因
除了化學標記之外，DNA的物理包裝方式也非常重要。即使DNA上有標記，若是整段區域包裝得密不透風，轉錄蛋白質仍然接近不了；反過來說，只要某些區域打開，基因也可能更容易受到啟動。因此，染色質重塑可以視為表觀遺傳調控的空間條件，它決定哪些基因區域是開放的、哪些是封閉的。
參與這項工作的不是單一蛋白質，以SWI／SNF為代表的重塑複合體，就像是一隊工程師，利用能量分子（ATP）作為動力源，挪動、滑動或置換核小體的位置，改變DNA和組蛋白的接觸方式，進而控制基因讀取過程。
近年研究發現，許多癌症伴隨著染色質重塑複合體的異常，代表癌細胞不只改變基因標記，連整份基因體的「物理地圖」都可能一併重新安排。重塑發生錯誤時，細胞可能會開啟原本不該打開的生長開關，也可能封閉原本應該保護自身的抑癌機制。也因此，染色質重塑也躋身癌症研究中的關鍵主題之一。
表觀遺傳治療概念的出現，代表癌症醫療正處在轉變期，過去我們習慣把癌症看成某幾個基因突變的結果，就像剎車壞了導致暴衝的車子，但現在整體圖像從迷霧裡愈漸浮現，癌症更像是一個調控失序的系統。表觀遺傳治療與其說是修理一台壞掉的汽車，不如說是將整台車重新校正回原廠設定。
