我試過好幾種 CGRP 的藥都沒效，醫師說我可能要等新藥。現在有什麼在研發中的嗎？
有，而且已經不是空想的階段了。2024 年 9 月，一篇發表在 NEJM 的 phase 2 試驗正式確立了一個全新的偏頭痛治療靶點：PACAP（垂體腺苷酸環化酶活化多肽）。2026 年 2 月，更大規模的 phase 2b 試驗結果出爐，進一步鞏固了這條路徑的臨床可行性。
先講結論：anti-PACAP 是偏頭痛領域繼 CGRP 之後最重要的機轉突破
CGRP 標靶治療改變了偏頭痛的治療格局，但約 40% 的病人對所有 CGRP 療法反應不佳。這意味著偏頭痛的病理機轉不只有 CGRP 一條路——還有其他神經胜肽在驅動發作。PACAP 就是目前證據最強的「第二條路」。
PACAP 是什麼？為什麼跟偏頭痛有關？
PACAP 是一種 38 個胺基酸的神經胜肽（PACAP-38），廣泛分布於三叉神經血管系統的動脈、感覺神經和副交感神經元中。2009 年，Ashina 團隊在 Brain 期刊發表了一項關鍵的概念驗證研究：對偏頭痛病人靜脈注射 PACAP-38 可以誘發偏頭痛發作，而對健康受試者則否。這是 PACAP 與偏頭痛因果關係的第一個直接人體證據。
PACAP 與 CGRP 在三叉神經系統中有部分重疊但不完全相同的訊號路徑。PACAP 透過三種受體發揮作用——PAC1、VPAC1、VPAC2——其中 PAC1 被認為與偏頭痛最密切相關。這種機轉上的獨立性，正是 anti-PACAP 療法能為 CGRP 無反應者提供希望的根本原因。
HOPE 試驗：NEJM 的概念驗證
2024 年 9 月發表在 NEJM 的 HOPE 試驗（NCT05133323）是 anti-PACAP 領域的里程碑。這項 phase 2 雙盲隨機對照試驗，由 Ashina 主導，在歐洲和北美 25 個中心招募了 237 名成人偏頭痛病人——重點是，這些病人過去 10 年內已有 2-4 種預防性治療失敗（包括 CGRP 標靶治療）。
受試者以 2:1:2 的比例隨機分配接受單次靜脈輸注 Lu AG09222（現更名為 bocunebart）750 mg、100 mg 或安慰劑。主要終點為 4 週內每月偏頭痛天數的變化。
結果：高劑量組（750 mg）的每月偏頭痛天數減少 6.2 天，安慰劑組減少 4.2 天，差異為 2.0 天（P = 0.02）。效果量級與 CGRP mAb 的臨床試驗相當。安全性方面，不良反應大多輕微，無重大安全疑慮。
PROCEED 試驗：phase 2b 的確認
2026 年 2 月，Lundbeck 公布了 PROCEED 試驗（NCT06323928）的正面結果——這是一項更大規模的 phase 2b 劑量探索試驗。靜脈注射組納入了 431 名病人，在 14 個國家進行，每月給藥一次、持續 3 個月。結果顯示 bocunebart 在 12 週內顯著減少每月偏頭痛天數，且耐受性良好、無新的安全警訊。
這項結果為推進至 phase 3 提供了堅實基礎。Lundbeck 已宣布將與監管機構討論 phase 3 的試驗設計。
為什麼之前針對 PAC1 受體的抗體失敗了？
值得一提的是，在 Lu AG09222 之前，Amgen 開發的 AMG 301（針對 PAC1 受體的單株抗體）在 phase 2 試驗中未能優於安慰劑。這引發了一個重要的問題：是 PACAP 路徑本身沒用，還是打錯了靶？
答案看起來是後者。PACAP 透過三種受體發揮作用，PAC1 受體還有多種剪接變體，可能只有特定的變體與偏頭痛相關。Lu AG09222 的策略不同——它直接結合 PACAP 配體本身，繞過了「到底該鎖定哪個受體」的問題。正如 CGRP 領域中配體型和受體型抗體各有優劣，anti-PACAP 的成功也可能取決於「打配體還是打受體」的選擇。
對臨床實務的意義
Anti-PACAP 距離臨床使用還有一段路——phase 3 試驗尚未開始，即使一切順利，上市可能還需要數年。但對於目前在診間面對 CGRP 全線失敗的病人，這項進展至少提供了一個明確的訊息：偏頭痛的藥物治療不會停在 CGRP，下一個機轉已經在路上了。
臨床重點整理
🔸 約 40% 偏頭痛病人對所有 CGRP 治療無反應——PACAP 是最有希望的下一個靶點 🔸 PACAP-38 可誘發偏頭痛發作，與 CGRP 有部分重疊但獨立的訊號路徑
🔸 HOPE 試驗（NEJM 2024）：bocunebart 750 mg 單次輸注減少 6.2 vs 4.2 天/月（P = 0.02）
🔸 PROCEED 試驗（2026）：phase 2b 在 431 名病人中確認 12 週療效，耐受性良好
🔸 之前針對 PAC1 受體的 AMG 301 失敗——打配體比打受體可能更有效
🔸 Phase 3 尚未開始，距離上市仍需數年，但方向已確立
參考資料
- Ashina M, et al. N Engl J Med. 2024;391(9):800-809. doi:10.1056/NEJMoa2314577
- ClinicalTrials.gov. HOPE trial. NCT05133323. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05133323
- ClinicalTrials.gov. PROCEED trial. NCT06323928. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06323928
- Pellesi L, et al. Expert Opin Drug Discov. 2024;19(1):57-64. doi:10.1080/14728214.2024.2317778
