Craig M. Crews 是耶魯大學著名化學生物學家，為 PROTAC 與 targeted protein degradation 領域先驅；他也是 Arvinas 的創辦人，將此技術推向臨床藥物開發。
Craig M. Crews 教授的演講對誘導鄰近性治療（induced-proximity therapeutics）以及 PROTAC 技術的發展提供了極具啟發性的綜述。演講中最重要的觀點之一，是區分了傳統的「佔據驅動型抑制」（occupancy-driven inhibition）與「事件驅動型藥理學」（event-driven pharmacology）。不同於傳統小分子抑制劑通常需要持續結合靶蛋白才能維持藥效，PROTAC 是透過 E3 泛素連接酶介導的泛素化作用，進一步促使靶蛋白被蛋白酶體降解。這種具有催化性且可次化學計量（substoichiometric）發揮作用的模式，代表了藥物研發概念上的重大進展。
這場演講另一個很有價值的部分，是對該領域發展歷程的回顧。Crews 教授介紹了早期以胜肽為基礎的 VHL 招募子（recruiters），以及後來發展出的、具有更佳藥物性質的小分子 VHL 配體，這些進展大幅提升了標靶蛋白降解作為治療策略的可行性。HaloPROTAC 系統則進一步展示了如何在細胞中明確且穩健地驗證誘導降解的效果，也為整個領域奠定了重要的實驗基礎。
我也特別認為他對 PROTAC 活性機制原理的討論非常具有啟發性。像是 hook effect、linkerology、協同性（cooperativity）、不同 E3 ligase 之間的生物學差異，以及「只需要有限的 target engagement 就足以達成有效降解」這些概念，都凸顯了 degrader 設計其實相當複雜。總體而言，這場演講加深了我對標靶蛋白降解的理解，也展現了化學生物學如何被轉化為一個具有廣泛藥物開發潛力的創新治療平台。
對 RIPTACs（Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras）這個概念印象特別深刻。這種策略採取一種「hold-and-kill」機制，藉由同時結合癌症相關蛋白與必需蛋白，來選擇性地消除癌細胞。在這個設計中，癌症相關蛋白作為一個「錨點」，使分子能夠特異性地定位於腫瘤細胞，而對必需蛋白的招募則進一步導致選擇性的細胞毒性。我認為這個概念特別令人驚豔，因為它將誘導鄰近性治療的應用從蛋白質降解進一步延伸出去，也顯示出以鄰近性為基礎的策略，能被用來在癌症治療中實現更高的選擇性。這個例子再次展現了 induced-proximity 方法在藥物研發上的多樣性與未來潛力。
下圖為我與 Craig M. Crews 對談，並向他介紹我的研究；照片已使用 ChatGPT 進行模糊化處理，以保護隱私。
